《画皮》的大结局中，王生最终选择和被大家误认为是妖的佩蓉一起死，他拿出红丝巾告诉小唯，虽然小唯曾经救过他，但他不能爱她，因为他已经有了佩蓉。佩蓉在临死前也请求王生好好活着，为自己而活。王生悲痛欲绝，最终殉情于佩蓉。小唯在看到这一切后，也被爱所感动，牺牲了自己千年的修行，最终变回原形。
此外，也有版本提到，在所有人都以为故事结束时，剧情出现了反转，小唯和蜥蜴精一起回到大漠，而王生和佩蓉则继续生活在一起。
综合来看，最为人接受和传颂的结局是王生和佩蓉共同殉情，小唯牺牲自己以救活所有人，并变回原形。这个结局体现了爱情的伟大和无私，给观众留下了深刻的印象。